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Desde que era un pequeño monstruo, Mike Wazowski ya soñaba con convertirse en un asustador y sabía mejor que nadie que los mejores salen de la Monstruos University, llamada MU. Sin embargo, durante su primer semestre en la MU, sus planes se van al garete al cruzarse con el popular James P. Sullivan, Sulley, un asustador nato. Por culpa de su desenfrenado espíritu competitivo, ambos son expulsados del prestigioso Programa de Sustos de la Universidad. Por si esto fuera poco, ambos se ven obligados a trabajar juntos con una extraña pandilla de monstruos inadaptados si quieren arreglar la situación.